Protein midkine, tiết ra bởi khối u ác tính, hình thành hốc cho di căn • Vyacheslav Kalinin • Tin tức khoa học về "Yếu tố" • Ung thư học

Protein midkine tiết ra bởi khối u ác tính hình thành hốc cho di căn

Hình 1. Đề án chung của cách mà u ác tính hình thành di căn trong các hạch bạch huyết và các cơ quan ở xa. Trái với quan điểm được chấp nhận trước đó, quá trình này không bao gồm sự hình thành các mạch bạch huyết trong và xung quanh khối u chính. Yếu tố tăng trưởng tế bào Midkine (MDK), được tạo ra bởi khối u, được tiết ra dưới dạng tự do và trong thành phần của các exosome. Nó đạt đến các hạch bạch huyết và các cơ quan trước di căn xa xôi, trong đó di căn sau này sẽ hình thành. Có midkine lưu thông trong bạch huyết hoặc / và trong máu vẫn chưa được biết. Midkine gây ra lymphangiogenesis ở những nơi này, giúp chuẩn bị cho sự xuất hiện của các tế bào ung thư. Ảnh từ bản tóm tắt phổ biến cho bài viết đang được thảo luận trongThiên nhiên

Một dòng chuột trong phòng thí nghiệm được thiết kế để theo dõi sự hình thành các mạch bạch huyết mới khắp cơ thể. Nó đã được chỉ ra rằng yếu tố tăng trưởng tế bào midkine tiết ra bởi khối u ác tính kích thích quá trình này và chuẩn bị hốc cho sự hình thành di căn xa khối u. Kết quả có thể cho phép phát triển các dấu hiệu mới để xác định nguy cơ di căn, cũng như các phương pháp mới để phòng ngừa và điều trị di căn.

Ung thư là nguyên nhân của cái chết tự tin xuất hiện trên thế giới, và ở một số nước phát triển đã thực hiện vị trí này. Ung thư sơ cấp không quá nguy hiểm: nó thường có thể được loại bỏ bằng phẫu thuật. Các tế bào ung thư được lan truyền khắp cơ thể và có thể phát triển thành các khối u thứ cấp (di căn), đôi khi ngay cả trong các cơ quan và mô rất xa khối u chính, nguy hiểm hơn nhiều. Nghiên cứu đang hoạt động đang được tiến hành để xác định con đường di trú của các tế bào ung thư trên khắp cơ thể và ngăn chặn sự hình thành di căn. Những vấn đề này chưa được giải quyết, và bất kỳ bước đáng chú ý nào trong độ phân giải của chúng là rất quan trọng cả về mặt ung thư lý thuyết và thực tế.

U ác tính của da là một bệnh tích cực phổ biến với sự xâm nhập rất sớm của các hạch bạch huyết bởi các tế bào ung thư, mà trước bởi sự hình thành hoạt động của các mạch bạch huyết mới (lymphangiogenesis). Loại bỏ khối u chính và các hạch bạch huyết gần đó không phải lúc nào cũng kéo dài tuổi thọ của bệnh nhân. Hơn nữa, trong quá trình tiến triển của khối u ác tính, các mạch bạch huyết của khối u sụp đổ và mất chức năng của chúng.Do đó, vẫn chưa rõ liệu lymphangiogenesis có liên quan đến di căn u ác tính hay không và nếu có thì làm thế nào. Nó đã được gợi ý rằng protein tiết ra bởi một khối u và / hoặc stroma của nó có liên quan với sự hình thành của hốc cho các tế bào u ác tính di căn. Nghiên cứu về vai trò của lymphangiogenesis trong khối u ác tính và khối u ác tính khác đã bị cản trở bởi thực tế là không có động vật thí nghiệm phù hợp để hình dung hốc trước di căn xa xôi.

Các nhà khoa học do Maria Soengas (María S. Soengas) dẫn đầu từ Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Quốc gia Tây Ban Nha, cùng với các đồng nghiệp từ một số tổ chức y tế và khoa học khác ở Tây Ban Nha và Hoa Kỳ, tập trung vào việc theo dõi lymphangiogenesis khắp cơ thể. Để làm điều này, họ đã sử dụng đặc tính nổi tiếng của thụ thể 3 cho yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR3). Biểu hiện của nó trong các tế bào của các mạch bạch huyết thường bị ức chế mạnh mẽ, nhưng nó được kích hoạt mạnh trong điều kiện bệnh lý, trong tình trạng viêm và ung thư. Sử dụng phương pháp kỹ thuật di truyền, các tác giả đã xây dựng các dòng chuột mô hình trong đó gen cho protein luciferase huỳnh quang được đặt dưới sự kiểm soát của promoter. Vegfr3.

Bằng cách sử dụng một cảm biến ghi nhận huỳnh quang, họ quan sát thấy sự phát triển của các mạch bạch huyết trên chuột sau khi cấy tế bào u ác tính nuôi cấy dưới da, tùy thuộc vào sự tiến triển của di căn (Hình 2).

Hình 2 Phát thải Luciferase sau khi cấy tế bào u ác tính vào chuột. Ở bên trái chuột được hiển thị sau khi ghép các dòng tế bào u ác tính với ít khả năng di căn, bên phải – với rất nhiều. Các con số trên ảnh – ngày sau khi cấy. Đỏ chấm bao quanh các khối u chính. Hình từ bài viết được thảo luận trong Thiên nhiên

Hóa ra là sự tăng trưởng của các mạch máu ở các bộ phận khác nhau của cơ thể từ xa từ nơi cấy ghép xảy ra bất kể sự tăng trưởng của chúng xung quanh khối u chính. Vì vậy, lymphangiogenesis xung quanh khối u chính không xác định sự xâm chiếm di căn của các tế bào ung thư trong các cơ quan khác và các mô. Hơn nữa, mức biểu hiện trong khối u của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu C (VEGFC), liên kết với VEGFR3 và kích hoạt nó, không tương quan với sự hình thành di căn xa xôi. Đó là, lymphangiogenesis ở vùng sâu vùng xa của cơ thể không liên quan đến việc sản xuất khối u VEGFC.

Nó đã được chứng minh rằng một khối u gây ra sự hình thành thích hợp cho di căn trong các cơ quan ở xa trước khi tế bào di căn đến. Nếu khối u được lấy ra, di căn vẫn có thể hình thành trong những hốc này. Các tác giả cho thấy rằng ngay cả các khối u còn phát triển kém đã gây ra biểu hiện của luciferase trong các hạch bạch huyết của gan, lá lách và phổi. Sau một thời gian, di căn hình thành ở đó. Loại bỏ khối u được đi kèm với sự giảm đáng kể mức độ luciferase ở các vị trí premetastatic, nhưng sau đó nó có thể tăng trở lại, và sau đó di căn hình thành ở đó (Hình 3).

Hình 3 Đánh giá định lượng phát thải luciferase sau khi ghép chuột với tế bào u ác tính và loại bỏ khối u sơ cấp (bằng số màu xanh điểm được chỉ định: 1 – cấy ghép khối u, 2 – trước khi loại bỏ các khối u chính, 3 – sau khi loại bỏ, 4 – sau khi phát hiện di căn). Dữ liệu được hiển thị cho di căn trong các hạch bạch huyết, phổi và da. Hình từ bài viết được thảo luận trong Thiên nhiên

Những dữ liệu này chỉ ra rằng kích hoạt của lymphangiogenesis xa, gây ra bởi các tế bào khối u, là một chỉ số của sự hình thành của một niche premetastatic.

Kể từ khi nó bật ra rằng VEGFC không phải là nguyên nhân của lymphangiogenesis xa và sự hình thành di căn, các tác giả điều tra các yếu tố tiết ra khối u khác có thể được liên kết với các quá trình này. Sử dụng sắc ký lỏng và khối phổ, họ so sánh các bộ peptide thu được từ sự phân cắt protein được tiết ra bởi các tế bào u ác tính với khả năng hình thành di căn khác nhau. So sánh với các danh mục của "chữ ký peptide" cho thấy rằng ứng cử viên có khả năng nhất cho vai trò của một inducer của lymphangiogenesis là midkine (MDK). Protein nhỏ này được gọi là Yếu tố tăng trưởng tế bào, đặc biệt, kích thích sự tăng trưởng của các mạch máu, nhưng sự tham gia của nó trong quá trình tạo lymphangi chưa từng được biết đến.

Phân tích miễn dịch cho thấy rằng midkine được sản xuất tích cực bởi các tế bào u ác tính với khả năng di căn cao và rất yếu trong các tế bào có tiềm năng thấp (Hình 4).

Hình 4 Từ trái sang phải các chế phẩm mô học của các tế bào được cấy vào chuột có khối u ác tính với khả năng di căn ngày càng tăng được thể hiện. Midkin hiển thị trong biểu mẫu vệt đỏ và vết bẩn. Hình từ bài viết được thảo luận trong Thiên nhiên

Sự ức chế sự biểu hiện và bài tiết của midkine bằng cách sử dụng RNA kẹp tóc được lựa chọn đặc biệt (shRNA) không ảnh hưởng đến sự biểu hiện của VEGFC hoặc VEGFD. Hơn nữa, nó không ảnh hưởng đến sự tăng trưởng của các mạch máu trong xenograft (gây ra bởi các tế bào u ác tính của con người) khối u. Nhưng sự hình thành các mạch bạch huyết trong chúng bị ức chế. Tác dụng nổi bật nhất của việc ức chế midkine là sự ngừng phát quang và sự hình thành di căn trong các hạch và cơ quan ở xa (Hình 5). Ở chuột bị biểu hiện midkine trầm cảm, sau khi loại bỏ khối u ban đầu, di căn không hình thành gì cả. Đồng thời, sự biểu hiện tăng của midkine, gây ra bởi sự đưa vào các tế bào của một vectơ lentivirus mang gen mã hóa midkine, đã biến các tế bào với một tiềm năng yếu cho di căn để tích cực di căn.

Hình 5 Ở bên trái: phát xạ luciferase (màu sắc cho biết cường độ) sau khi ghép tế bào u ác tính chuột. Việc sử dụng các RNA “kẹp tóc” đặc biệt để tắt gen mã hóa midkine ức chế sự tạo lymphangi sinh (kết quả của việc sử dụng hai trong năm loại được sử dụng trong công việc của RNA như vậy được trình bày). Hình từ bài viết được thảo luận trong Thiên nhiên

Môi trường nuôi cấy của các tế bào tích cực giải phóng midkine kích thích sự gia tăng của nội mô của các mạch bạch huyết. Và trong cơ thể của chuột midkina tích lũy trong các mạch bạch huyết hình thành (Hình 6). Điều này dẫn đến việc kích hoạt mTOR protein kích thích tăng sinh trong nội mô. Ngoài ra, midkine không chỉ kích thích lymphangiogenesis, mà còn góp phần vào sự kết dính của các tế bào ung thư trong các mạch bạch huyết mới hình thành.

Hình 6 Midkin (màu xanh lục) tích tụ ở những nơi hình thành các mạch bạch huyết mới và xâm nhập vào các hạch bạch huyết (được hiển thị mũi tên). Dấu hoa thị đánh dấu các tế bào stromal. Mạch bạch huyết tương phản màu đỏ. Hình từ bài viết được thảo luận trong Thiên nhiên

Do đó, nghiên cứu được tiến hành đã cho thấy các cơ chế mà khối u chính của khối u ác tính tiết ra làm tăng sự phát triển của các mạch bạch huyết. Điều này, đến lượt nó, dẫn đến sự hình thành hốc trước di căn bằng phương tiện cho đến nay các quá trình chưa biết.

Một nghiên cứu hồi cứu của nốt ruồi lành tính và u ác tính của con người cũng cho thấy sự kết hợp của biểu hiện midkine với hình ảnh lâm sàng của bệnh.Đối với những bệnh nhân hoạt động có mức độ cao của midkine trong các hạch bạch huyết không có tế bào khối u, tiên lượng tuổi thọ không tái phát là tồi tệ hơn đáng kể so với những bệnh nhân có nồng độ midkine thấp.

Các kết quả của công việc được thảo luận có tầm quan trọng lớn cả về ung thư lý thuyết và thực tế. Nhưng một số câu hỏi quan trọng vẫn chưa được trả lời. Những con đường nào đi qua máu và / hoặc mạch bạch huyết midkine xâm nhập vào vùng sâu vùng xa của cơ thể? Những thụ thể nào của các tế bào nội mô mạch máu bạch huyết có liên quan đến sự tạo lymphangi? Các kết quả thu được trên khối u ác tính có thể lây lan sang các loại ung thư khác ở mức độ nào?

Từ một quan điểm thực tế, midkine và lymphangiogenesis có thể phục vụ như là dấu hiệu phân tử và chức năng tốt về nguy cơ di căn. Lymphangiogenesis và trình điều khiển của nó (midkine, mTOR, và những người khác) có thể là mục tiêu cho các phương pháp mới và phương tiện ngăn ngừa di căn.

Nguồn:
1) D. Olmeda et al. Hình ảnh toàn thân của hốc bạch huyết xác định vai trò tiền di căn của midkine // Thiên nhiên. 2017. V. 546. trang 676-680.
2) A. Hoshino, D. Lyden. Di căn: Đường vòng bạch huyết cho ung thư // Thiên nhiên. 2017. V. 546. P. 609-610. (Bản tóm tắt phổ biến cho bài viết đang thảo luận.)

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Trả lời

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: