Để làm suy yếu sự tấn công tế bào T, khối u thay đổi tập hợp các kháng nguyên tân • Vyacheslav Kalinin • Tin tức khoa học về “Yếu tố” • Ung thư học, Miễn dịch học, Di truyền học

Để làm suy yếu sự tấn công tế bào T, khối u thay đổi tập hợp các neoantant

Hình 1. Human lymphocyte T. Hình ảnh thu được bằng kính hiển vi điện tử quét. Ảnh từ en.wikipedia.org

Một nghiên cứu về hai trường hợp u ác tính cho thấy các kháng nguyên mới của tế bào ung thư và tế bào T xâm nhập khối u nhận biết các kháng nguyên này là tương tác không đổi: các tế bào T biến mất nếu các kháng nguyên mới biến mất (do ức chế biểu hiện hoặc mất alen đột biến). Các tế bào T đã được chứng minh là thay đổi tập hợp các tế bào neo khối u, khiến cho khối u thải bỏ chúng. Điều này có nghĩa rằng để ngăn chặn sự phát triển của kháng khối u, cảm ứng của một phản ứng tế bào T chống lại một số neoantigens nên được sử dụng cùng một lúc.

Trong quá trình phát triển khối u và di căn, tế bào ung thư liên tục biến đổi. Như một kết quả của đột biến ở một số gen, các protein được mã hóa bởi các gen này có thể nhận được các khu vực không được tìm thấy trong các tế bào khỏe mạnh và được hệ thống miễn dịch của cơ thể công nhận là ngoại lai – cái gọi là neo kháng nguyên (xem Neoantigens). Gần đây chúng tôi đã thảo luận một bài báo có tác giả cho thấy rằng kháng nguyên tân có thể là một mục tiêu hiệu quả cho liệu pháp miễn dịch. Nó đã thành công một cách nhân tạo, bằng thao tác in vitro, dạy cho các tế bào T của các nhà tài trợ khỏe mạnh nhận ra các kháng nguyên mới của các tế bào khối u lấy từ ba bệnh nhân (xem các tế bào T của người khỏe mạnh được dạy để nhận ra ung thư của người khác, "Yếu tố", 09/01/2016). Còn quá sớm để nói về sự thành công của phương pháp này, nhưng nó mang lại hy vọng.

Khác, mặc dù gần gũi về tinh thần, cách tiếp cận sử dụng các nguồn lực của cơ thể trong cuộc chiến chống khối u là phương pháp chuyển giao thích ứng của các tế bào T của chính nó (ACT), cũng phát triển trong những năm gần đây. Bệnh nhân được tiêm tế bào T độc tế bào của riêng mình được phân lập từ môi trường ung thư và nhân lên mà không cần sửa đổi. in vitro. Các tế bào T này đã được “huấn luyện” để tấn công các kháng nguyên mới, vì chúng được bắt nguồn từ các tế bào đã tự học được điều này. ACT đã được chứng minh là có tiềm năng lâm sàng mạnh (xem ví dụ, E. Tran và cộng sự. Liệu pháp miễn dịch ung thư dựa trên các tế bào T CD4 + đột biến ở bệnh nhân ung thư biểu mô). Nhưng cho đến bây giờ người ta không biết liệu các bộ neoantigens vẫn không đổi ở ACT. Và điều này, tất nhiên, bạn cần phải biết để xác định triển vọng cho điều trị lâu dài với phương pháp này.

Nhóm các nhà khoa học từ một số tổ chức khoa học của Hà Lan và Đan Mạch đã quyết định hiểu câu hỏi này. Họ điều tra các tân sinh có mặt trong các khối u của hai bệnh nhân u ác tính,những người đã được điều trị với ACT trong vài năm. Các tác giả đã theo dõi những thay đổi trong biểu hiện của neoantigens và sự công nhận của chúng bằng các tế bào T.

Hình 2 Sơ đồ của quá trình bệnh, việc lựa chọn vật liệu sinh học và điều trị hai bệnh nhân bị u ác tính giai đoạn IV. PD – sự tiến triển của bệnh, CR – thuyên giảm lâm sàng, NED – không có dữ liệu về sự tiến triển của bệnh, SD – ổn định bệnh. Hình ảnh từ bài viết trong thảo luận Thiên nhiên

Trong bệnh nhân đầu tiên với u ác tính giai đoạn IV (đánh dấu VO trong hình 2), tại thời điểm chẩn đoán, một số di căn đã được quan sát dưới da, vào các hạch bạch huyết và vào phổi. Một trong những di căn dưới da đã được loại bỏ và một dòng tế bào MEL05.18 thu được từ nó, được sử dụng để mô tả đặc tính ban đầu của các neoantigens. Trong năm tới, bệnh tiến triển: di căn hình thành trong não. Từ một di căn như vậy, dòng tế bào MEL06.07 và tế bào lympho thâm nhập di căn TIL06.07 nuôi cấy tế bào đã thu được. Sau khi nhân lên những tế bào lympho này, các bác sĩ bắt đầu điều trị bằng ACT, điều này chứng tỏ là rất thành công: trong hơn 9 năm, cho đến thời điểm nộp báo cáo, bệnh nhân vẫn còn sống.

Phân tích cấu trúc gen của dòng tế bào MEL05.18 tìm thấy nhiều thay thế nucleotide gây ra sự thay thế axit amin tương ứng trong protein. Với sự giúp đỡ của các peptide tổng hợp chồng lên nhau các thay thế, các vị trí nhận diện cho các tế bào T của bệnh nhân được xác định trong năm protein – đây là những kháng nguyên mới không có trong các mô bình thường. Để xác định sự ổn định của một tập hợp các neoantigens được nhận biết bởi các tế bào T, phản ứng đầu tiên của tế bào T được xác định đối với hai tế bào: protein KIA (P451L) và RPL28 (S76F). Các tế bào T xác định cả hai kháng nguyên này được phát hiện trong máu trong quá trình lấy mẫu cho dòng MEL05.18. Những dữ liệu này đã được sử dụng làm đường cơ sở để theo dõi kết quả điều trị, những thay đổi trong tập hợp các tế bào tân và tế bào T.

Một năm sau, thực tế không có tế bào T nào nhận ra những kháng nguyên mới này trong số các tế bào lympho trong dòng TIL06.07. Hơn nữa, trong dòng MEL05.18, và trong dòng MEL06.07, chuỗi đột biến KIA neoantigen (P451L) đã có mặt, và các dấu vết của RPL28 (S76F) từ dòng MEL06.07 biến mất (Hình 3).

Hình 3 Các kết quả phân tích cấu trúc của gen trong các mô của khối u và trong dòng tế bào của bệnh nhân VO (bên trái) và bệnh nhân AB (bên phải). Mũi tên các đột biến không đồng nghĩa dẫn đến sự hình thành các neoantigens, và các vị trí tương ứng trong loại hoang dã (WT) được chỉ định. Hình ảnh từ bài viết trong cuộc thảo luận Thiên nhiên

Phân tích các microsatellites được bản địa hóa gần RPL28 cho thấy việc xóa một trong hai bản sao của gen này trong MEL06.07 và trong mô khối u, trong khi cả hai bản sao đều có mặt trong mô bình thường và trong các tế bào MEL05.18 (Hình 4).

Hình 4 Mất dị hợp tử trong vùng gen RLP28 trong nuôi cấy tế bào MEL06.07 và trong mô khối u từ mẫu 06.07. Trong mô bình thường, cả hai bản sao của gen được bảo tồn. Hình ảnh từ bài viết trong thảo luận Thiên nhiên

Những dữ liệu này cho thấy rằng trong quá trình phát triển bệnh, việc chỉnh sửa miễn dịch khối u thực sự xảy ra – loại bỏ các kháng nguyên mới được nhận biết bởi các tế bào T độc tế bào. Kết quả là, khả năng của một khối u để chống lại hành động của các cơ chế miễn dịch có thể tăng lên.

Tất cả điều này cho thấy rằng sự tích tụ của các tế bào T đặc hiệu cho neoantigen trong khối u xung quanh phản ánh sự hiện diện của neoantigen tương ứng trong các khối u. Để xác minh giả định này, biểu hiện của neoantigens được nghiên cứu trong quá trình phát triển bệnh ở bệnh nhân thứ hai, người trong nghiên cứu này được gọi là bệnh nhân AB. Một năm sau khi chẩn đoán, di căn nách đã thu được với dòng tế bào MEL04.01 và T-cell TIL04.01.Bệnh tiến triển, và sau hai năm ACT bắt đầu với các tế bào T này. Trong một năm, bệnh đã ổn định, nhưng sau đó di căn trong gan phát triển. Di căn đã được loại bỏ, và TIL08.10 tế bào lympho thu được từ chúng. Trong bốn năm nữa, tiến triển của bệnh không được quan sát, nhưng sau đó hiệu quả của ACT kết thúc và di căn phát triển trong phổi, trong xương và dưới da. Từ di căn dưới da, các tế bào lympho MEL12.07, TIL12.07 và TIL12.09 được thu nhận. Khóa học mới AST không thành công.

Một phân tích cấu trúc gen của dòng tế bào MEL04.01 đã cho thấy nhiều đột biến có thể dẫn đến sự hình thành các neoantigens. Các tế bào T được sử dụng cho ACT chỉ nhận biết các protein tân tiến của các protein EML1 (R64W), SEPT2 (R300C) và CAD (R1854Q) và thực tế không nhận ra các protein loại hoang dã. Đối với tất cả các dòng tế bào T tiếp theo được phân lập từ di căn bệnh nhân, mức phản ứng thấp đã được quan sát đối với protein EML1 (R64W) và thực tế không có phản ứng đối với protein SEPT2 (R300C) và CAD (R1854Q). Không có hoạt động nào được quan sát thấy đối với protein đột biến neoantigen của sự chết tế bào được lập trình trong dòng TIL08.10, nhưng nó đã được thể hiện rõ ràng trong các dòng TIL12.07 và TIL12.09. Kiểm tra sự hiện diện của các trình tự nucleotide của neoantigens trong bộ gen của các khối u và các nền văn hóa tế bào thu được từ chúng, cũng như mức độ biểu hiện của các neoantigens này, cho thấytrong quá trình phát triển các khối u, alen SEPT2 (R300C), có mặt trong MEL04.01, đã bị mất trong MEL12.07. Các alen CAD đột biến (R1854Q) được duy trì trong các tế bào tương ứng, nhưng biểu hiện của nó đã bị ức chế rất nhiều.

Vì vậy, trong quá trình phân tích mối quan hệ giữa các tế bào tân và tế bào T phản ứng với chúng ở những bệnh nhân bị u ác tính, được thực hiện trong một thời gian dài sau ACT, một sự thay đổi về mức độ biểu hiện của bốn trong số sáu nghiên cứu đã được nghiên cứu. Trong hai trường hợp, alen đột biến bị mất theo thời gian, trong một trường hợp, biểu hiện của gen đột biến bị ức chế đáng kể, và trong một trường hợp, nó được tăng cường đáng kể. Trong tất cả bốn trường hợp quan sát thấy, những thay đổi trong biểu hiện của neoantigens tương ứng với những thay đổi trong hoạt động của tế bào T hướng chống lại chúng. Các dữ liệu sẵn có chưa cho phép một khẳng định chắc chắn tuyệt đối cho dù những thay đổi quan sát là do các biến thiên ngẫu nhiên trong các di căn khác nhau hoặc cho dù chúng là do sự lựa chọn của các biến thể tân âm theo ảnh hưởng của các tế bào T nhận ra chúng. Nhưng giả định thứ hai có nhiều khả năng hơn. Mối quan hệ giữa các tế bào ung thư và tế bào T chống lại các giống tân tiến tương tự như mối quan hệ giữa vi khuẩn và kháng sinh,khi có một lựa chọn vi khuẩn kháng kháng sinh.

Kết quả cho thấy rằng để ngăn chặn sự phát triển của khối u kháng với tế bào lympho T, nó được khuyến khích để tạo ra một phản ứng không phải một, nhưng để một số neoantigens. Đối với một khối u, nó là khó khăn hơn để thoát khỏi một số neoantigens cùng một lúc hơn từ một. Cần lưu ý rằng, theo các kết quả gần đây của một nhóm khác (các tác giả của tác phẩm đang thảo luận, rất có thể không biết về chúng), các tế bào T liên quan đến khối u không nhận ra tất cả các kháng nguyên tiềm năng (xem: Tế bào T của những người khỏe mạnh đã dạy họ nhận ra người khác ung thư, "Yếu tố", 09/01/2016). Chống lại các neoantigens, một phản ứng tế bào T có thể được kích hoạt thêm, có thể làm tăng hiệu quả của việc điều trị.

Nguồn: E.M.E. Verdegaal et al. Động lực học phong cảnh Neoantigen trong tương tác tế bào u ác tính của người Thiên nhiên. 2016. V. 536. P. 91-95. DOI: 10.1038 / nature18945.

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Trả lời

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: